2020-08-05

(english version)

• śmiertelność COVID-19 jest nieliniową funkcją wieku

• raportowane zgony oraz zdiagnozowane przypadki pozwalają określić jedynie śmiertelność przypadków (CFR) oraz populacyjną (PFR)

• szacowana śmiertelność infekcyjna (IFR) różni się od śmiertelność przypadków (CFR) co najmniej 10-krotnie

• różnica śmiertelności dla różnych grup wiekowych to cztery rzędy wielkość

Wiarygodne określenie śmiertelności wśród zakażonych (Infection Fatality Rate - IFR) wirusem SARS-CoV-2 nadal pozostaje jednym z istotniejszych znaków zapytania epidemii COVID-19. Powszechnie dostępne dane dot. liczby przypadków oraz zgonów nie pozwalają wyznaczyć śmiertelności IFR - zarejestrowane przypadki są niewielkim procentem faktycznie zarażonych. Możemy na ich podstawie wyznaczyć jedynie śmiertelność zdiagnozowanych przypadków (Case Fatality Rate - CFR), która określa ilość zmarłych w stosunku do zdiagnozowanych i potwierdzonych testami chorych oraz śmiertelność populacyjną (Population Fatality Rate - PFR) określającą liczbę zgonów w stosunku do liczebności populacji.

W celu określenia rzeczywistej śmiertelności IFR konieczne jest maksymalnie dokładne oszacowanie liczby osób, które zostały zarażone SARS-CoV-2. Warto w tym miejscu podkreślić, że bezpośrednie określenie tej liczby jest w praktyce niemożliwe ale możliwość jej oszacowania dają np. analizy statystyczne umieralności a przede wszystkim badania serologiczne, pozwalające wykrywać obecność przeciwciał charakterystycznych dla SARS-CoV-2. Badania takie pozwalają stwierdzić czy dana osoba miała styczność z patogenem, w tym przypadku wirusem, a dokładniej rzecz ujmując czy układ odpornościowy tej osoby wytworzył przeciwciała charakterystyczne dla tego patogenu. Obecność takich przeciwciał jest potwierdzeniem zarażenia co wcale nie musi jednak oznaczać, że u takiej osoby doszło do pełnoobjawowego zakażenia czyli choroby, w tym przypadku COVID-19.

Od początku epidemii badania serologiczne przeprowadzane są w wielu krajach. W ostatnich miesiącach opublikowano w The Lancet wyniki dwóch szeroko zakrojonych badań populacyjnych na obecność przeciwciał SARS-CoV-2 z Hiszpanii oraz Szwajcarii. Badanie w Hiszpanii przeprowadzono pomiędzy 27 IV a 11 V a testom poddano 61 075 osób - u ~5% z nich test dały wynik pozytywny, a więc stwierdzono obecność przeciwciał swoistych dla SARS-CoV-2. Badanie to było bardzo szeroko zakrojone. Objęło swoim zasięgiem całą Hiszpanię a przebadana grupa osób (kohorta) była dobrana tak aby być reprezentatywna demograficznie dla tego kraju. Podobnie wyglądało badanie w kantonie Genewa w Szwajcarii, najbardziej dotkniętym dotychczas epidemią COVID-19 regionem tego kraju, gdzie w okresie od 6 kwietnia do 9 maja przebadano w 12 tygodniowych seriach 2766 osób. Przeciwciała charakterystyczne dla SARS-CoV-2 wykryto u ok. 11% z nich.

Warto w tym miejscu zauważyć, że brak przeciwciał nie jest w przypadku SARS-CoV-2 jednoznacznym wskazaniem braku zarażenia. Badacze z Szpitala Uniwersyteckiego w Strasburgu oraz Instytutu Karolińskiego w Sztokholmie wskazują, że u znacznej części chorujących na COVID-19 może nie dochodzi do serokonwersji, a więc wytworzenia przeciwciał charakterystycznych dla SARS-CoV-2. Wiele prac wskazuje na kluczowy udział limfocytów T w odpowiedzi immunologicznej na SARS-CoV-2, w tym również odpowiedź krzyżową komórek charakterystycznych dla innych koronawirusów. Kolejne, istotne w kontekście śmiertelności, badania wskazują, że liczba przeciwciał charakterystycznych dla SARS-CoV-2 wyraźnie maleje w ciągu pierwszych kilku miesięcy w przypadku osób, u których COVID-19 ma stosunkowo łagodny przebieg. Można więc przypuszczać, że wiele osób, które przeszły zakażenie SARS-CoV-2 bezobjawowo nie wytworzyła przeciwciał dla niego charakterystycznych w ogóle lub w ilości pozwalającej na ich wykrycie w testach, szczególnie jeżeli zostały wykonane wiele tygodni po zarażeniu. Wymienione wyżej mechanizmy mogą tłumaczyć relatywnie niski stopień seroprewalencji (liczby osób w populacji z dodatnim wynikiem testu na obecność przeciwciał swoistych dla SARS-CoV-2) w badaniach w Hiszpanii. Biorąc pod uwagę liczbę zmarłych w tym kraju w stosunku do liczebności populacji, epidemia wydaje się być tam na bardziej zaawansowanym etapie niż to wykazały te badania.

Jak już wielokrotnie zwracałem uwagę wszystkie miary śmiertelności w przypadku SARS-CoV-2 są silnie zależne od wieku. Na wykresie poniżej (na podstawie danych dla Lombardii, całych Włoch, Hiszpanii oraz Szwecji) przyjmują one postać wykładniczych funkcji. Śmiertelności CFR i PFR są w oczywisty sposób odpowiednio górną oraz dolną granicą przedziału, w których musi mieścić się śmiertelność IFR (obszar zaznaczony kreskowaniem):

Na powyższym wykresie zamieszczono również wartości CFR dla przypadków zgonów pośród pracowników służby medycznych (ang. medics) we Włoszech i Hiszpanii, które są wyraźnie niższe niż dla całej populacji. Zakładając, że osoby schorowane i z grup ryzyka nie pracują z chorymi na COVID-19, pozwalają one zawęzić przedział, w którym mieścić będzie się śmiertelność infekcyjna IFR w młodszych grupach populacyjnych, dla osób niebędących ewidentnie obciążonych schorzeniami współtowarzyszącymi.

Wartości średnie śmiertelności IFR wyznaczone na podstawie badań populacyjnych na obecność przeciwciał charakterystycznych dla SARS-CoV-2, przeprowadzonych w Sztokholmie, Mediolanie, Bergamo i Krakowie, zaznaczono na wykresie krzyżykami. Szerzej omówione badania w Hiszpanii oraz Szwajcarii wyróżniono pogrubioną linią z krzyżykami. Szara przerywana linia z krzyżykami pokazuje śmiertelność IFR obliczoną na podstawie analiz statystycznych umieralności we Włoszech. Jak widać praktycznie wszystkie szacowane wartości IFR mieszczą się w zakreskowanym obszarze pomiędzy śmiertelnością CFR i PFR.

Wykres ten pokazuje jak silnie zależna jest śmiertelność COVID-19 od wieku. Podawanie jej jako jednej liczby wyrażonej w procentach nie ma raczej innego sensu niż czysto statystyczny. Wyraźnie widać również jak duży wpływ na śmiertelność mają choroby współistniejące i inne obciążenia. W grupach wiekowych od 20 do 69 lat śmiertelność osób nie należących do grup ryzyka jest 10 razy mniejsza. Dopiero w grupie 70-79 rośnie ona zauważalnie, choć nadal jest 2,5 razy mniejsza niż dla tej grupy wiekowej całej populacji. Ta ostatni grupa potwierdza, jak bardzo dużym obciążeniem jest w przypadku COVID-19 sam wiek. Co ciekawe wartość śmiertelności CFR dla osób w wieku do 60 lat i nie należących do grup ryzyka jest na zbliżonym poziomie co szacowana śmiertelność IFR.

Powyższe dane wyraźnie pokazują, że śmiertelność zakażonych SARS-CoV-2 jest

• wykładniczą funkcję wieku,

• silnie zależna od chorób współistniejących,

• różni się dla poszczególnych grup wiekowych oraz ryzyka nawet o cztery rzędy wielkości.

Wnioski te są optymistyczne dla ludzi zdrowych i młodych. W przypadku osób starszych jest dokładnie odwrotnie. Najbardziej optymistyczne przewidywania dot. śmiertelności w przypadku osób powyżej 60 roku życia pokazują, że umiera od 1 do 10 osób na 1000 zarażonych a w przypadku osób starszych niż 80 lat umiera od 1 do 2 osób na 100 zarażonych.